（摘自 遼寧中醫(yī)雜志2011 年第38 卷第7 期，如有侵權(quán)，聯(lián)系刪除）

熱敏灸治療慢性持續(xù)期哮喘多中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)與方案優(yōu)化

熊俊，遲振海，陳日新，張波

( 江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局熱敏灸重點(diǎn)研究室 國(guó)家中醫(yī)藥管理局腧穴敏化三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330006)

摘 要 : 科學(xué)規(guī)范的設(shè)計(jì)方案是確保臨床試驗(yàn)內(nèi)在真實(shí)性的關(guān)鍵。以國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃資助的腧穴熱敏化艾灸治療慢性持續(xù)期哮喘的優(yōu)化方案研究為例，從隨機(jī)化、盲法運(yùn)用、對(duì)照設(shè)置、重復(fù)性等方面介紹試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)，同時(shí)圍繞中醫(yī)臨床研究?jī)?yōu)化的理念、過(guò)程和方法進(jìn)一步闡述方案優(yōu)化的具體措施。

關(guān)鍵詞: 灸法; 多中心試驗(yàn); 方案優(yōu)化; 方法學(xué)

中圖分類號(hào): R256． 12 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A 文章編號(hào): 1000 － 1719( 2011) 07 － 1339 － 03

收稿日期: 2010 － 11 － 22

設(shè)計(jì)高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)是科學(xué)驗(yàn)證干預(yù)措施臨床療效的重要手段，針灸臨床研究也不例外。目前，雖然國(guó)內(nèi)研究者產(chǎn)出大量的臨床試驗(yàn)，但是低質(zhì)量的方法學(xué)設(shè)計(jì)水平使得試驗(yàn)結(jié)果受到質(zhì)疑［1］。因此，國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃專門設(shè)立“針灸診療方案和評(píng)價(jià)研究”項(xiàng)目，以此為引導(dǎo)設(shè)計(jì)出既符合針灸特色、又為學(xué)術(shù)界接受并公認(rèn)的臨床研究方案［2］。江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院牽頭實(shí)施的腧穴熱敏化艾灸治療慢性持續(xù)期哮喘的優(yōu)化方案研究( Chronic Persistent Asthma Treat-ment Optimum Proposal in Heat － sensitive Moxibustion，CPATOP － HSM) 即是項(xiàng)目組中僅有的一項(xiàng)評(píng)價(jià)灸法療效的多中心臨床試驗(yàn)。本課題在方案設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮灸法臨床實(shí)踐特點(diǎn)，從臨床試驗(yàn)的四大原則入手，進(jìn)行頂層設(shè)計(jì)，同時(shí)遵照中醫(yī)臨床研究?jī)?yōu)化的理念、過(guò)程和方法，經(jīng)過(guò)同行專家討論、反復(fù)咨詢多學(xué)科專家最終形成課題實(shí)施方案［3］。而且 CPATOP － HSM 項(xiàng)目按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)了專門的試驗(yàn)號(hào): ChiCTR － TRC － 09000599，實(shí)現(xiàn)了方案的科學(xué)認(rèn)定。

1 CPATOP － HSM 設(shè)計(jì)特點(diǎn)

1． 1 中央隨機(jī)化系統(tǒng) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作為臨床防治性研究方案的金標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)化是減小選擇性偏倚的重要措施。常見的隨機(jī)分配方法有簡(jiǎn)單隨機(jī)法、分層隨機(jī)法和區(qū)組隨機(jī)法等。為了隨機(jī)分配方法的成功實(shí)施，除了需要產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的隨機(jī)分配序列外，還需要做到分配隱藏，但是在多中心研究，不同地域的不同研究中心要同步地進(jìn)行，一般隨機(jī)化方法就很難奏效。CPATOP － HSM 是由 12 個(gè)試驗(yàn)單位構(gòu)成的多中心臨床試驗(yàn)，而且樣本量較大，這些特點(diǎn)均要求采用中央隨機(jī)系統(tǒng)。

中央隨機(jī)( central － randomization) 是指在科學(xué)研究中為了減少或排除人為或者其它未知因素對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏差影響，而采用的一種由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中央自動(dòng)控制動(dòng)態(tài)區(qū)組隨機(jī)方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種科研設(shè)計(jì)方法。通過(guò)現(xiàn)代電信電話系統(tǒng)、移動(dòng)通訊技術(shù)、互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，將計(jì)算機(jī)、電話、手機(jī)和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)集成，建立中央隨機(jī)系統(tǒng)，使科學(xué)研究和臨床試驗(yàn)變得規(guī)范、準(zhǔn)確和快捷。CPATOP － HSM 的中央隨機(jī)由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院承擔(dān)和實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)管理。中央隨機(jī)方法的具體操作是由經(jīng)過(guò)身份確認(rèn)的研究者，在患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)后，通過(guò)手機(jī)短信、電話或者 Web 等形式，向 GCP 中心( GCP 中心的專有服務(wù)器) 申請(qǐng)隨機(jī)號(hào)和分組組別，GCP 中心迅速以短信、電話聲訊或者 Email 反饋的形式，進(jìn)行中央隨機(jī)分配的信息反饋，如果中央配備自動(dòng)傳真設(shè)備，還可以進(jìn)行傳真反饋。

1． 2 評(píng)價(jià)者盲法 盲法是受試對(duì)象分配入組接受相應(yīng)干預(yù)措施后，為了有效地減少研究者或受試者的主觀因素導(dǎo)致的測(cè)量性偏倚所采取的措施。其主要包括3 個(gè)方面: 研究者盲、受試對(duì)象盲和數(shù)據(jù)分析或報(bào)告者盲。傳統(tǒng)意義上的單盲是指受試對(duì)象不知道是在試驗(yàn)組還是對(duì)照組，雙盲是指受試對(duì)象和研究者雙方都不知道干預(yù)措施的分組情況。從方法學(xué)角度，雙盲優(yōu)于單盲，但不是任何隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都能實(shí)施。灸法臨床研究有其特殊性，操作的限制性使得盲法很難實(shí)現(xiàn)。CPATOP － HSM 采用評(píng)價(jià)者盲法，即對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)的時(shí)候，由不清楚分組情況的評(píng)價(jià)者來(lái)完成。

1． 3 陽(yáng)性藥物對(duì)照 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)多采用同期對(duì)照，根據(jù)研究目的不同，對(duì)照組可選擇空白對(duì)照、藥物對(duì)照和安慰劑對(duì)照，當(dāng)然也有不同針灸方案之間的比較。國(guó)外多采用假針刺、安慰劑等陰性措施作為對(duì)照組，主要是為了明確針灸自身的治療效應(yīng)。國(guó)內(nèi)針灸臨床研究常選用的對(duì)照方式是針灸與藥物對(duì)照，目的是探討針灸與藥物的療效差異。CPATOP － HSM 一方面考慮到灸法本身很難選擇空白或假灸法作為對(duì)照組，正如一些學(xué)者指出的: 針灸方法同外科手術(shù)一樣，畢竟是一種介入治療方法，要做到完全符合安慰藥物那樣的對(duì)照，幾乎是不可能的，應(yīng)盡可能使用現(xiàn)有情況下最好的研究方法，將有可能對(duì)針灸療效評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響的因素降到最低限度。另一方面由于研究的病癥是慢性哮喘患者，若一味采用陰性措施也是不符合倫理學(xué)要求的。因此，課題組采用國(guó)際公認(rèn)的控制哮喘的藥物舒利迭作為對(duì)照組。根據(jù)全球哮喘防治建議( GINA，2OO2) ，將吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效 β 2受體激動(dòng)劑作為防治哮喘的首選方案。舒利迭就是被證實(shí)有確切療效的標(biāo)準(zhǔn)藥物。這種方法無(wú)論是從倫理學(xué)還是臨床實(shí)際，以及方法學(xué)上都是一種切實(shí)可行的對(duì)照方法。

1． 4 重復(fù)性 足夠的樣本含量可保證試驗(yàn)的重復(fù)性。如果樣本量太小，結(jié)果往往欠穩(wěn)定，難以得出令人信服的結(jié)論; 如果樣本量太大，會(huì)增加臨床研究的實(shí)際困難，研究質(zhì)量不容易嚴(yán)格控制，而且易造成人力、物力、財(cái)力的極大浪費(fèi)。CPATOP － HSM 是采用陽(yáng)性對(duì)照的比較性研究，也就是需要比較熱敏灸與舒利迭之間的療效差異。比較性研究一般有三種類型: 優(yōu)效性、非劣性和等效性研究［5］。課題組前期研究結(jié)果顯示熱敏灸可能與舒利迭的療效相當(dāng)。目前針灸臨床試驗(yàn)中，絕大多數(shù)采用優(yōu)效性研究，當(dāng)“顯著性檢驗(yàn) P ＞ 0． 05”就認(rèn)為干預(yù)措施的效果是等效的。而國(guó)際臨床試驗(yàn)要求應(yīng)該根據(jù)研究目的的不用，采取相應(yīng)的非劣效、等效或優(yōu)效性設(shè)計(jì)，其樣本含量估算、假設(shè)檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)推斷均有所不同。

CPATOP － HSM 采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的多個(gè)總體率的非劣性樣本含量估計(jì)公式進(jìn)行樣本量的估算。該公式包括四個(gè)因素: 平均有效率、檢驗(yàn)水準(zhǔn)、檢驗(yàn)效能以及

劣側(cè)界值。其中 α = 0． 05，β = 0． 2，平均有效率 P根據(jù)國(guó)際哮喘聯(lián)盟( GOAL) 的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，舒利迭對(duì)于哮喘良好控制率可達(dá) 71% 。δ 是一個(gè)有臨床意義的值，該值的選定至關(guān)重要［ 6］。若 δ 選大了，將把藥效達(dá)不到要求的藥物判斷為非劣; 若 δ 選小了，則可能會(huì)低估原本有臨床價(jià)值的藥物。這一數(shù)值不應(yīng)大于安慰劑對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)確認(rèn)有效的效應(yīng)差值 Δ。一般來(lái)說(shuō)，δ 的決定需要由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不能完全依賴于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員。對(duì)兩組率而言，有人建議 δ 最大不應(yīng)超過(guò)對(duì)照組樣本率的 1 /5。δ 不能過(guò)小，否則，所需的樣本含量可能會(huì)太大而不切實(shí)際。因此課題組 δ 取 0． 15，經(jīng)過(guò)雙側(cè)檢驗(yàn)，每組需要120 例。兩組共需 240 例。若失訪率控制在 20% ，總樣本量約為 288 例。另外，需要指出的是非劣性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)推斷也不同于傳統(tǒng)的方法。

1． 5 灸法療效優(yōu)勢(shì) 提高療效是針灸臨床研究永恒的主題。開展臨床研究、保持與發(fā)揚(yáng)針灸特色的根本目的就是為了提高療效。熱敏灸作為本試驗(yàn)的研究主體，需設(shè)置能夠體現(xiàn)自身優(yōu)勢(shì)的療效評(píng)價(jià)體系才能突出灸法的療效優(yōu)勢(shì)。在前期預(yù)試驗(yàn)中，課題組發(fā)現(xiàn)熱敏灸治療慢性持續(xù)性哮喘，不僅能改善哮喘的癥狀，更重要的是減少哮喘的兼癥，如胸悶; 降低哮喘的再發(fā)作頻率; 提高患者的整體生活質(zhì)量。因此，在試驗(yàn)測(cè)量指標(biāo)的設(shè)計(jì)時(shí)，課題組選擇能夠反映哮喘患者生存改善的一系列指標(biāo)，如采用的國(guó)際通行的哮喘癥狀評(píng)分( ACT) ，該評(píng)分從日常生活能力、哮喘癥狀改善、求助藥物情況、整體控制情況等方面進(jìn)行全面測(cè)試。另外，為了體現(xiàn)中醫(yī)整體療效，中醫(yī)證候評(píng)價(jià)也作為一項(xiàng)評(píng)價(jià)熱敏灸療效優(yōu)勢(shì)的重要指標(biāo)。

2 CPATOP － HSM 的方案優(yōu)化

CPATOP － HSM 是國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃為提高中醫(yī)臨床研究設(shè)計(jì)水平而設(shè)立的示范性研究。從最初的選題申報(bào)到最終方案的確立，課題經(jīng)歷了多輪優(yōu)化，通過(guò)同行專家討論、反復(fù)咨詢多學(xué)科專家并修改而完成，其中研究目的明確、目標(biāo)人群定義準(zhǔn)確、設(shè)計(jì)方案選擇得當(dāng)、樣本量估算有依據(jù)、主要觀察指標(biāo)精當(dāng)、數(shù)據(jù)管理方案系統(tǒng)、醫(yī)學(xué)倫理和統(tǒng)計(jì)分析是重點(diǎn)。優(yōu)化是頂層設(shè)計(jì)上的理念，這個(gè)理念要求研究人員對(duì)于自己的方案，要反復(fù)地多次修改完善，使之臻于更為嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)、合理、嚴(yán)密［7］。在上述試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)方面，中央隨機(jī)化、評(píng)價(jià)者盲法、陽(yáng)性對(duì)照設(shè)置、樣本含量估算等均是方案優(yōu)化的結(jié)果。

2． 1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式 課題組在最初的方案中，采用兩組對(duì)照。其中試驗(yàn)組采用兩因素兩水平析因設(shè)計(jì)，兩因素是治療劑量( A) 和操作人員( B) ，兩水平包括60min 劑量( A1 ) 和熱敏化現(xiàn)象消失為度 ( A2 ) ; 醫(yī)生( B1) 和受試者( B2) 。對(duì)照組采用舒利迭。經(jīng)過(guò)同行專家討論，認(rèn)為受試者操作很難取得一致性，不可控因素較多，應(yīng)當(dāng)簡(jiǎn)化，同時(shí)對(duì)治療劑量的設(shè)置還是考慮熱敏灸的特點(diǎn)，以突顯熱敏灸的優(yōu)勢(shì)為出發(fā)點(diǎn)。因此，整個(gè)設(shè)計(jì)模式簡(jiǎn)化為兩組平行對(duì)照，試驗(yàn)組采用熱敏灸，

2． 2 定義目標(biāo)人群 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)是選擇某病患者作為研究對(duì)象，所以應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)以選擇患者，避免將未患所研究疾病的人或患其他疾病者選入，有時(shí)將病情嚴(yán)重程度診斷錯(cuò)誤，這些都會(huì)導(dǎo)致偏倚。課題組在最初的方案中雖然有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷采用《支氣管哮喘防治指南》( 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)哮喘學(xué)科組．《中華結(jié)核和呼吸雜志》2003 年第 26 卷 3 期) 中關(guān)于支氣管哮喘的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)有中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》( 國(guó)家中醫(yī)藥管理局，1994) 中“哮病”的診斷和辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。但是納入和排除標(biāo)準(zhǔn)沒有進(jìn)一步細(xì)化。原方案的納入標(biāo)準(zhǔn)雖然根據(jù)研究目的和具體條件設(shè)置相應(yīng)條目，但是專家優(yōu)化進(jìn)一步指出應(yīng)當(dāng)選擇對(duì)干預(yù)措施比較敏感的病例作為研究對(duì)象。因此納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步規(guī)定在相應(yīng)部位出現(xiàn)熱敏現(xiàn)象患者予以納入，同時(shí)能正確表達(dá)灸感，行為配合者。排除標(biāo)準(zhǔn)在原有合并癥、嚴(yán)重病癥人群的基礎(chǔ)上，排除對(duì)艾煙不耐受者。

2． 3 方案療程設(shè)置 干預(yù)方案除應(yīng)有的劑型、劑量和給藥途徑外，療程的設(shè)置也很關(guān)鍵。本試驗(yàn)的干預(yù)措施是兩種不同類型的療法。原有方案按照常規(guī)操作的療程進(jìn)行設(shè)計(jì)，即熱敏灸每日 1 次，整個(gè)療程治療時(shí)機(jī)是平均分布。但方案優(yōu)化時(shí)，專家指出從患者依從性出發(fā)，在保證干預(yù)劑量的基礎(chǔ)上，調(diào)整方案的療程。因此，課題組提出分段管理的辦法，即患者初診開始連續(xù)治療 8 天，每日 1 次，第 1 個(gè)月內(nèi)的后 22 天保證 12 次治療; 后 2 個(gè)月保證每月治療 15 次( 每日≤1 次) 。這樣便于受試者接受治療，靈活可行的安排就診時(shí)間。兩組的總療程是根據(jù)舒利迭的常規(guī)療程設(shè)置的。兩組均治療 3 個(gè)月。

2． 4 優(yōu)化觀察指標(biāo) 選用的指標(biāo)須與臨床試驗(yàn)所要回答的主要問題有密切的關(guān)系，即所選用的指標(biāo)是否能客觀地反映出干預(yù)措施的臨床效應(yīng)，與本次試驗(yàn)的目的有本質(zhì)上的聯(lián)系。本試驗(yàn)觀察慢性持續(xù)性哮喘患者，可供選擇的觀察指標(biāo)類型繁多。原有方案在評(píng)價(jià)療效時(shí)，擬根據(jù) 2002 年制定《中藥新藥治療哮病的臨床研究指導(dǎo)原則》和中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)擬定的支氣管哮喘療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)( 《中華結(jié)核和呼吸雜志》1997年第 20 卷 5 期) 的有關(guān)內(nèi)容制定。指標(biāo)分為 4 個(gè)等級(jí): 臨床控制: 哮喘癥狀完全緩解，即使偶有輕度發(fā)作，不需用藥即可緩解。FEV1( 或 PEF) 增加量 ＞ 35% ，或治療后≥80% 預(yù)計(jì)值; 顯效: 哮喘發(fā)作較治療前明顯減輕，FEV1 ( 或 PEF) 增加范圍 25% ～ 35% ，或治療后FEV1( 或 PEF) 達(dá)到預(yù)計(jì)值的 60% ～ 70% ; 好轉(zhuǎn): 哮喘癥狀有所減輕，FEV1( 或 PEF) 增加量 15% ～ 24% ; 無(wú)效: 臨床癥狀和 FEV1( 或 PEF) 測(cè)定值無(wú)改善或反而加重。但方案優(yōu)化時(shí)，專家們一致認(rèn)為應(yīng)當(dāng)盡量采用國(guó)際通行的量化指標(biāo)，同時(shí)補(bǔ)充能夠體現(xiàn)灸療優(yōu)勢(shì)的客觀指標(biāo)。因此課題組采用哮喘癥狀評(píng)分( ACT) 、肺功能測(cè)定、肺功能測(cè)定、中醫(yī)癥狀評(píng)分來(lái)判定干預(yù)措施的臨床療效。

3 小 結(jié)

課題設(shè)計(jì)是研究的基礎(chǔ)。高質(zhì)量的臨床研究最終是為了給患者提供最可靠的治療依據(jù)，任何試驗(yàn)都必須保證其真實(shí)性。在符合臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般性原則基礎(chǔ)上，把握設(shè)計(jì)特點(diǎn)和實(shí)施方案優(yōu)化是當(dāng)前針灸臨床研究方法學(xué)的兩大趨勢(shì)。CPATOP － HSM 項(xiàng)目是對(duì)前期的研究結(jié)果、臨床實(shí)踐情況等進(jìn)行認(rèn)真整理、總結(jié)和提煉，根據(jù)本次研究的目標(biāo)和要求形成初步的臨床治療方案，然后課題組內(nèi)、參加單位的專家進(jìn)行充分論證達(dá)成共識(shí)，最后參考國(guó)內(nèi)外最新的研究成果，吸納行業(yè)內(nèi)外著名方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床專家的建議，進(jìn)一步優(yōu)化和完善的試驗(yàn)方案。

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作者簡(jiǎn)介: 熊俊( 1983 － ) ，男，住院醫(yī)師、助教，研究方向: 艾灸效應(yīng)及機(jī)制。

通訊作者: 陳日新( 1956 － ) ，男，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向: 艾灸效應(yīng)及機(jī)制研究。E － mail: chenrixin123@ yahoo．com． cn